O coração deve impulsionar o sangue de forma constante para suprir todas as células do corpo com oxigênio e nutrientes. Onde o mesmo consome mais energia do que qualquer outro órgão para a manutenção do processo de acoplamento de excitação-contração. Para manter a alta demanda energética exigida por esta função o coração possui numerosos sistemas biológicos complexos que permitem a adaptação a mudanças da demanda sistêmica. O processo de crescimento celular, angiogênese, metabolismo a plasticidade está criticamente envolvida na manutenção da homeostase cardíaca. No entanto, o músculo cardíaco apresenta capacidade de se adequar permitindo ao coração responder as demandas ambientais. As células podem crescer ou morrer em resposta ao estímulo de vários fatores de estresse celular. Portanto, a hipertrofia cardíaca classifica-se em fisiológica ou patológica.
Mecanismos moleculares da Hipertrofia
O crescimento do cardiomiócito depende do início de vários eventos em resposta. A um aumento na carga pressórica, abrangendo a ativação de vias de sinalização, aumento da taxa síntese de proteínas e a organização de proteínas contráteis em unidades dos miofilamentos e alterações na expressão gênica. Algumas dessas alterações, envolvem a reativação da expressão gênica, o aumento da expressão de genes expressos normalmente em coração embrionário e neonatal. Porém, não em cardiomiócito ventricular adulto. Desse modo, incluindo proteínas de transdução de sinal como o peptídeo natriurético atrial (ANP), peptídeo natriurético do tipo B (BNP) e proteínas fetais como a α-actina, a cadeia leve da miosina atrial-1 e cadeia pesada de β-miosina.
Classificação da hipertrofia cardíaca
A hipertrofia cardíaca classifica-se como fisiológica quando associada à função cardíaca preservada ou como patológica quando associada à alguma disfunção cardíaca.
Fisiológica
A hipertrofia cardíaca fisiológica defini-se como o aumento da espessura do coração. Sendo assim em resposta ao crescimento tecidual, exercício físico e gravidez, e está associada à manutenção da homeostase cardíaca. Desse modo, ela se desenvolve através do aumento da produção do hormônio do crescimento (GH) e forças mecânicas. Dentre a superfamília dos hormônios de crescimento podemos citar a insulina, fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e forças mecânicas que induzem a hipertrofia. Além disso através da ativação de várias vias de sinalização como fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), proteína quinase B (Akt/PKB), proteína quinase dependente de AMP cíclico (PKA) a qual é mediada pela proteína G estimulatória (GPCRS). E por fim e vias do alvo mecanicista da rampinicina (mTOR).
Patológica
A hipertrofia cardíaca patológica origina-se por diversos fatores como o aumento da carga pressórica (hipertensão arterial sistêmica). Desse modo, leva ao aumento do espessamento da massa ventricular, lesão dos cardiomiócitos e um aumento da ativação neuro-humoral que pode levar a disfunção cardíaca. Sendo assim, o funcionamento cardíaco sustenta-se em sobrecarga devido ao aumento da força mecânica. Entretanto, a sobrecarga da pressão sustentada, por um longo período de tempo promoverá a transição da fase adaptativa (fisiológica) para a patológica. Portanto, caracteriza-se por uma diminuição da fração de ejeção e dilatação do ventrículo esquerdo.
A hipertrofia cardíaca patológica pode torna-se uma descompesada ou mal-adaptada para as devidas funções cardiológicas. Quando, além do crescimento celular e o aumento da síntese de proteínas, podem ocorrer os seguintes processos patológicos, tais como:
Morte celular, fibrose, desregulação das proteínas de modulação do Ca2+, disfunções mitocondriais, reprogramação metabólica, reativação da expressão gênica fetal, e controle da atividade mitocondrial.
Mecanismos de sinalização na hipertrofia cardíaca
Os mecanismos de sinalização celular que envolvem e induzem estas respostas podem promover o remodelamento e a disfunção cardíaca, podendo acarretar em insuficiência cardíaca. Portanto, o aumento do coração acompanhado pelas respostas celulares acima. Sendo assim, caracteriza-se como patológico, e inibir as vias de sinalização trona-se de grande interesse na terapêutica. Condições patológicas, tais como a hipertensão arterial sistêmica e infarto agudo do miocárdio, podem promover a hipertrofia cardíaca. Principalmente através de ação hormonal do eixo neuroendócrino e forças mecânicas. Portanto, podem ser acompanhadas das vias de sinalização distintas das quais estão envolvidas no desenvolvimento da hipertrofia fisiológica.
Estimulação beta adrenérgica
É de conhecimento que a estimulação dos receptores β-adrenérgica (β-AR) pode levar ao aumento das taquiarritmias ventriculares, podendo levar a morte súbita dos cardiomiócitos. Em estudos recentes, também foi observado que a estimulação dos β-AR de forma aguda provocou falha cardíaca em seres humanos. A hipertrofia cardíaca pode ser induzida por catecolaminas (isoproterenol, noradrenalina). Sendo assim, o aumento nas concentrações de noradrenalina causam o “downregulation” nos β-AR o qual parece mais relevante em comparação com os seres humanos.
A administração crônica do ISO, leva a hipertrofia do ventrículo esquerdo mediado via AMPc, aumentando o Ca2+ intracelular. Promove uma resposta inotrópica e cronotrópicica positiva do miocárdio. Além disso, o remodelamento cardíaco induzido por isoproterenol (ISO) promove aumento da expressão de receptores, tais como:
Muscarínico (M2), de peptídeo natriuretico cerebral (BNP), cadeia pesada de miosina (β-MHC), α-actina e fator de transformação do crescimento beta (TGF-β2), que são parâmetros indicadores de hipertrofia cardíaca.
Ademais, uma catecolamina adrenérgica agonista, como o ISO pode induzir hipertrofia cardíaca em animais. Sendo assim, a hipertrofia cardíaca induzida pelo ISO bem caracterizada, reprodutível e um modelo confiável da hipertrofia cardíaca patológica. O ISO, um agonista β-AR, representa o modelo mais utilizado que mimetiza a estimulação adrenérgica sustentada. Portanto representa um importante marco para a fisiopatologia da hipertrofia cardíaca.
Mecanismo de ação do isoproterenol na hipertrofia cardíaca
As catecolaminas são hormônios neuroendócrinos os quais podem ativar a adenilato ciclase para que ocorra uma elevação dos níveis do AMPc. Através da ligação ao β-AR transmembrana. O AMPc vai ativar a PKA, promovendo um aumento da concentração de Ca2+ citosólico através da fosforilação direta de proteínas de regulação do Ca2+ e proteínas contráteis. A sinalização do AMPc desempenha um papel essencial na proliferação e crescimento celular. E a mesma está envolvida no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca.
O ISO promove sobrecarga de Ca2+ intracelular levando a ativação da CaMKII, consequentemente, fosforilando as histonas desacetilases (HDCAs). Desse modo irá promover a dissociação da fator intensificador de miócito-2 (MEF2) desenvolvendo uma hipertrofia cardíaca patológica. A estimulação β-adrenérgica também promove a fosforilação da calcineurina. A qual é uma fosfatase da serina/treonina, uma proteína ativada por Ca2+, que desfosforila fator de células T ativadas (NFAT) citosólica ativando a NFAT nuclear. A NFAT nuclear interage com cofatores transcricionais, como o GATA4 ou do fator intensificador do miócito 2A (MEF2A), a qual promove a estimulação de genes relacionados à hipertrofia patológica. A via calcineurina-NFAT não medeia a hipertrofia fisiológica durante o exercício ou gravidez.
Em protocolo experimental em ratos foi evidenciado que o aumento no Ca2+ citosólico, causado por uma liberação abrupta de Ca2+ durante a sístole através dos RyR e aumento subsequente da [Ca2+] no citosol, está envolvido no mecanismo de DCVs, no qual o aumento do Ca2+ citosólico é causado pela enzima CaMKII fosforilando o RyR2.
A CaMKII ainda pode modular uma série de proteínas chaves envolvidas na modulação do Ca2+, como a SERCA e seu regulador a fosfolambam (PLB) e também o LTCC.
Eventos moleculares
O entendimento completo da cardiotoxicidade induzida pelo agonista do β-AR ainda não está elucidado. Há alguns relatos de que a inflamação, a fibrose e estresse oxidativo, determinam um papel importante no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca. Em estudos recentes mostraram que a hipertrofia cardíaca induzida por ISO está associada com aumento do estresse oxidativo cardíaco e alterações eletrocardiográficas.
Evidências robustas demonstram que o aumento do estresse oxidativo leva a ativação do fator nuclear regulador da transcrição-κB (NF-κB). O NF-κB é relatado como influenciador da fisiopatologia da hipertrofia cardíaca. Incluindo remodelamento vascular, onde a via de sinalização do NF-κB é considerada uma via pró-inflamatória. Uma vez que aumenta a expressão de genes pró-inflamatórios incluindo citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão. A transcrição de mediadores pró inflamatórios, como IL-1β, IL-6, TNF-α e COX-2 são regulados pelo NF-κB e o mesmo está ligado à hipertrofia cardíaca. Além disso, aumento do estresse oxidativo está ligado ao desenvolvimento da fibrose, e subsequentemente a indução da expressão de citocinas pró fibrogênicas como o TGF-β.
